Zaskia memulakan kerjaya sebagai model, memenangi tempat kedua dalam Model Kawanku pada tahun 2001. Beliau kemudiannya ditawarkan peranan sokongan dalam opera sabun Senandung Masa Puber dan Cinta SMU.

Zaskia membintangi opera sabun Kiamat Sudah Dekat, yang diarahkan oleh Deddy Mizwar. Beliau juga telah muncul dalam Lorong Waktu, Munajah Cinta, Aqso dan Madina, Dibalik Jilbab Zaskia dan Para Pencari Tuhan, Musim 1-6.

Pada akhir Disember 2006, Zaskia membintangi filem televisyen di TVRI bertajuk Ibunda, yang diarahkan oleh Rudi Imam. Pada tahun 2007, beliau muncul dalam filem-filem agama Kun Fayakuun dan Ayat-Ayat Cinta, berdasarkan novel dengan nama yang sama oleh Habiburrahman El Shirazy. Beliau juga telah muncul dalam Doa Yang Mengancam dan Sang Pencerah.